欢喜之暇，时为中大夫的主父偃上书武帝，请立卫子夫为皇后。 武帝欣然准奏，择元朔元年的春天，三月甲子这一日册立卫子夫为皇后。诏曰：“朕听说天地不变，施化不成;阴阳不变，物不畅茂。《易》说：‘因势变通，人民的精神才会振作。’《诗》说： ‘通天地之变而不失道， 择善而从。 ’ 朕欣赏唐虞而乐观殷周，愿汲取历史的经验教训以为借鉴。现在大赦天下， 与民更始。有的犯了罪畏罪逃亡及久欠官物而被起诉， 事出在孝景帝三年以前的，都免予处理。” 至此，空闲一年八个月的未央中宫椒房殿再次有了新的主人。

　　卫子夫既立，当时的郎官枚皋自作《戒终赋》一篇献予卫皇后，且一改往日诙谐的文风，劝诫卫皇后要将良好的品德作风一直保持下去。

　　元狩元年(前122年)，皇子刘据和他的父亲一样在7岁之龄被立为皇太子。 太子刘据稍稍长大后，汉武帝在群臣中甄选出万石君少子，时任沛太守的石庆作太子太傅， 又派德高望重的文学之士辅导他学习《公羊春秋》(《公羊传》)，并让太子跟从当时专门研习《谷梁传》的大学者瑕丘江公受习《谷梁》。待到太子成年迁往太子宫时，武帝专程为刘据建了一座苑囿接待宾客，称为博望苑。

　　在卫子夫立为皇后之后，因她而显贵起来的卫氏家族亦不负君王所望，并未如大部分外戚一样寄居于裙带之宠。以卫青、霍去病为主导的卫氏外戚身着戎装，挥师北上，凭借着个人才赋及暴骨他乡的决心在十数次出生入死之后身封万户而不息，为大汉朝谱写出戎车七次出征，北登阗颜山，六次深入匈奴，在祁连山设郡的赫赫战功。 基本瓦解了北方匈奴势力，为解决汉朝边患问题立下了不可磨灭的功绩。卫氏一门亦获以枝属五人封侯的荣耀， 更有姐姐封为皇后，弟弟取公主的富贵。 其贵震动天下，遂有《天下为卫子夫歌》(《卫皇后歌》)，歌曰：生男孩不用欢喜，生女孩也不用发怒，难得没看见卫子夫称霸天下吗! 其后历数代近八百年，才有唐玄宗杨贵妃盛宠之时的“生男孩勿欢喜生女孩勿悲戚，您且看今日女子也能光耀门楣。”的翻版坊间民谣。

　　衰宠而尊

　　随着太子刘据一天天长大，卫子夫的容颜也一天天衰老下去。元朔六年 (前123年)，随着年轻貌美的王夫人的出现，汉武帝对卫子夫持续十五年的盛宠开始逐渐转移。之后，又有李夫人、尹婕妤、邢夫人、赵婕妤(钩弋夫人)等更替受宠。

　　然而，即使朱颜辞镜色衰爱弛，卫子夫依然记着立后之时枚皋那篇劝诫之赋。再者卫子夫的弟弟卫青及外甥霍去病为汉武朝立下不世之功，威仪不泯，天下尊之。深晓月盈则亏，水满则溢，盛极必衰道理的卫子夫宠辱不惊，凭借着平衡的心态，良好的德行及公正的处事，使她在宠衰之后，在卫青、霍去病相继离世之后的17年内依然能够得到武帝的礼遇与尊重。

　　除后宫诸事为卫子夫职责之内，武帝每每出巡游幸天下时亦将少府所掌宫中事由交予卫子夫定夺。待武帝归来之时，卫子夫将重要的裁决汇报给武帝听，武帝从来没有异议，有的时候甚至免去卫子夫的汇报。 武帝对卫子夫的信任即是如此。

　　巫蛊祸起

　　盛宠之下，功高相加，卫氏外戚的规模在近半个世纪的时间内不断壮大。庞大的外戚成员亦未能免于恃宠而骄之俗。公孙敬声，丞相公孙贺的儿子，凭借着母亲卫君孺是皇后的姐姐，行事骄奢不守法纪，居九卿太仆之高位，擅用北军军饷一千九百万钱。事情败露之后被捕下狱。这时，汉武帝下诏欲抓捕的阳陵人朱安世却迟迟未能归案，公孙贺便请命此差以赎公孙敬声的罪过。武帝答应此请。后来朱安世果然被捕成功，却在狱中上书诬告公孙敬声与阳石公主私通以及行巫蛊诅咒天子之事。 武帝知晓之后大为震怒，令有司深查公孙贺所犯罪过。

　　征和二年(前92年)春正月，抓捕丞相公孙贺，并冠以公孙贺兴利弟子宾客不顾黎民死活等多条罪名， 公孙贺父子竟然死在狱中。然而，此事却远未结束。征和二年春天，涿郡铁官铸铁的时候，铁水熔化飞溅天空，后世所兴谶纬之学认为这是火发生了变异，天下将有大难。 一个月后的征和二年夏天，一场毫无预兆的风灾在摧毁房屋折断树木的同时，也掀开了一场大难的序幕。 闰四月，诸邑公主、阳石公主以巫蛊之罪处死，卫青之子卫伉及卫长公主之子曹宗 亦在连坐之内。 而此时的宠臣江充因与太子有隙，害怕武帝死后被新帝诛杀，故而欲构陷太子为先，即妄言武帝生病是因为有人行巫蛊诅咒天子。于是武帝命江充为使者治巫蛊之案。江充指挥巫师四处掘地寻找木偶人，但凡挖到就逮捕周围的人，并以炮烙之酷刑逼供认罪。百姓惶恐之间相互诬告，以此罪冤死者前后共计数万人。